W dniach 8-9 listopada 2024r. odbyło się najważniejsze, coroczne wydarzenie w świecie zespołu Angelmana: 17 edycja konferencji FAST Global Science Summit.
Konferencja zgromadziła ponad 1000 uczestników z 55 krajów na całym świecie (osobiście i wirtualnie). Jesteśmy zaszczyceni, że mogliśmy zapoznać się z wystąpieniami globalnych partnerów fundacji FAST w dziedzinie badań translacyjnych i partnerów farmaceutycznych, którzy podzielili się ze społecznością spostrzeżeniami i aktualizacjami swoich badań. Ponadto wysłuchaliśmy wielu wnikliwych wykładów edukacyjnych dla rodzin i opiekunów, aby lepiej zrozumieć proces opracowywania leków, rolę opiekunów we wspieraniu misji FAST oraz możliwości i sposoby na zaangażowanie się w przyszłości.

Poniżej przedstawiamy podsumowanie najważniejszych wydarzeń.

Na 17 Globalnym Szczycie Naukowym FAST przedstawiono postępy w badaniach nad terapiami tego rzadkiego schorzenia jakim jest zespół Angelmana. Prezentowane były wyniki badań nad różnymi podejściami terapeutycznymi, w tym terapią genową i edycją genów, a także informacje o postępach w badaniach klinicznych i przedklinicznych. FAST podkreślał współpracę naukowców, firm farmaceutycznych i rodzin dotkniętych zespołem Angelmana, kierując się celem jak najszybszego opracowania skutecznego leczenia.

---

Główne strategie badawcze w leczeniu zespołu Angelmana

Fundacja FAST (Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics) jest wiodącą organizacją wspierającą badania nad zespołem Angelmana. Wspiera ona badania i rozwój programów terapeutycznych dla osób z tym zespołem, niezależnie od wieku i genotypu.
Główne strategie badawcze w leczeniu zespołu Angelmana skupiają się na czterech filarach.

---

Metody leczenia zespołu Angelmana w fazie badań klinicznych

---

Metody leczenia zespołu Angelmana w fazie badań przedklinicznych

Obecnie w fazie badań przedklinicznych są następujące metody leczenia zespołu Angelmana:

Filar 1 – Naprawa genu matczynego

– Peptydy penetrujące komórki (CPP): Dr. Barbara Bailus z Keck Graduate Institute pracuje nad rozwojem CPP, które pomogą w dostarczaniu funkcjonalnego białka UBE3A przez barierę krew-mózg. W 2024 roku udało się z powodzeniem dostarczyć funkcjonalne białko UBE3A do komórek neuronalnych myszy i ludzi za pomocą nowego podejścia CPP. W 2025 roku planowane są dalsze badania na myszach.
– Terapia genowa ukierunkowana na krwiotwórcze komórki macierzyste: Badania nad tą metodą prowadzi Chris Luthers z UCLA. Terapia genowa ukierunkowana na krwiotwórcze komórki macierzyste polega na pobraniu komórek macierzystych od pacjenta, genetycznym ich zmodyfikowaniu w celu wprowadzenia prawidłowej kopii genu UBE3A z wykorzystaniem wektora lentiwirusowego i ponownym wprowadzeniu zmodyfikowanych komórek do organizmu pacjenta. Wykazano pełną poprawę behawioralną w mysim modelu zespołu Angelmana, w tym w obszarach uczenia się, pamięci, umiejętności motorycznych i wskaźników EEG. Spodziewane jest rozpoczęcie prac w kierunku działań umożliwiających złożenie wniosku IND (mającego na celu zezwolenie od FDA na rozpoczęcie podawania badanego leku ludziom), niezbędnych do rozpoczęcia badań klinicznych na ludziach.
– GTP-220 firmy Gemma Biotherapeutics: Dr James Wilson ogłosił, że badania przedkliniczne nad GTP-220, eksperymentalną terapią genową, zostały zakończone. Dane z tych badań wspierają dalszy rozwój w przygotowaniu badania klinicznego fazy1/2 nad GTP-220.
– Aktywacja CRISPR: Dr. Nadav Ahituv z UCSF pracuje nad wykorzystaniem aktywacji CRISPR do celowania w geny inne niż UBE3A na allelu ojcowskim, których brakuje na allelu matczynym u osób z dużymi delecjami matczynymi. W 2024 roku opracowano konstrukt zdolny do jednoczesnej regulacji w górę pięciu krytycznych genów. Przygotowywane są testy konstruktu zarówno w modelach komórkowych i zwierzęcych.

Filar 2 – Aktywacja wyciszonej ojcowskiej kopii genu UBE3A

– Strategia oparta na CRISPR (Cas13) i sztuczny czynnik transkrypcyjny (ATF): Dr. David Segal z University of California w Davis opracowuje dwa innowacyjne podejścia do aktywacji ojcowskiego genu UBE3A: strategię opartą na CRISPR (Cas13) i sztuczny czynnik transkrypcyjny (ATF). W 2024 roku wykazano sukces metody CRISPR opartej na Cas13 w komórkach mysich i ludzkich, a także poprawę zachowania w modelu mysim ZA. Potwierdzono również skuteczność podejścia ATF dostarczanego za pośrednictwem AAV, wykazując obiecujące wyniki w komórkach myszy i ludzi oraz poprawę zachowania w modelu mysim ZA. Przygotowywane są bezpośrednie testy tych dwóch strategii terapeutycznych w celu oceny ich skuteczności i bezpieczeństwa u zwierząt, aby potencjalnie zdefiniować kandydata do terapii u ludzi.
– Edycja genów za pomocą platformy STEP-RNP: Dr. Jiangbing Zhou i Yong-hui Jiang z Uniwersytetu Yale opracowują platformę do edycji genów wykorzystującą nowatorski mechanizm dostarczania, która jest metodą niewirusowego dostarczania edytora genów do neuronów mózgu w celu aktywacji wyciszonej kopii genu ojcowskiego. W 2024 roku STEP-RNP wykazały ponad 90% reaktywację UBE3A w ludzkich komórkach iPSC z ludzkim edytorem. W mózgach myszy reaktywacja UBE3A osiągnęła do 76% neuronów, czemu towarzyszyła znaczna poprawa wszystkich testowanych fenotypów w modelu zwierzęcym, w tym zarówno zadań motorycznych, jak i poznawczych. Kontynuowane są badania nad zakresem dawek u myszy i ssaków naczelnych innych niż ludzie, a także kompleksowe oceny celów/poza celami (on/off-target), aby zapewnić rozwój najbezpieczniejszych konstruktów.
– ETX201 firmy Encoded Therapeutics: Dr Sirika Pillay objaśniła wektorowe podejście miRNA do potencjalnego leczenia zespołu Angelmana poprzez „odciszenie” ojcowskiego genu UBE3A przy użyciu jednorazowo zastosowanej terapii z wykorzystaniem AAV9. Liczne punkty danych wspierają dalszy rozwój terapii ETX201 w kierunku prac umożliwiających złożenie wniosku IND (mającego na celu zezwolenie od FDA na rozpoczęcie podawania badanego leku ludziom).

Filar 3 – Łagodzenie objawów zespołu Angelmana poprzez celowanie w szlaki neuronalne niezależne od UBE3A

– Związki Syn3 i D-Syn3: Dr. John Marshall z Uniwersytetu Brown koncentruje się na badaniu dwóch związków: Syn3 i D-Syn3, które łagodzą upośledzone sygnalizowanie czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF). Sygnalizacja BDNF pomaga regulować komunikację między dwoma neuronami, wraz z czymś, co nazywa się plastycznością synaptyczną. Gdy ta sygnalizacja jest zaburzona, jak zaobserwowano w mysim modelu ZA obserwuje się deficyty uczenia się i pamięci. W 2024 roku stwierdzono, że zastosowanie D-Syn3 w modelu mysim ZA poprawia uczenie się i pamięć oraz podatność na napady padaczkowe. Kolejne kroki obejmują ocenę dynamiki bariery krew-mózg, badanie wpływu D-Syn3 na EEG i analizę toksyczności w ramach pre-IND (program konsultacji przed rozpoczęciem badań nad nowym lekiem, uruchomiony przez agencję FDA) dla potencjalnego przyszłego badania klinicznego na ludziach.

Filar 4 – Przyspieszenie prac i przygotowanie przestrzeni do badań klinicznych

– Linie komórkowe iPSC pochodzące od pacjentów z AS: Dr. Xiaona Lu z Uniwersytetu Yale pracuje nad opracowaniem linii komórkowych iPSC pochodzących od pacjentów z ZA do badań przesiewowych potencjalnych terapii. Zbliża się do ukończenia deponowania wszystkich linii komórkowych iPSC pochodzących od pacjentów w EBiSC, który udostępni linie komórkowe wszystkim stronom na całym świecie w celu przyspieszenia rozwoju terapii dla ZA. Termin udostępnienia tych linii komórkowych zostanie oficjalnie ogłoszony w 2025 roku.

Wszystkich, którzy chcieliby odświeżyć sobie tematykę badań klinicznych – czym są, jakie mają fazy, a także jak przedstawia się Plan rozwoju badań dla zespołu Angelmana, zapraszamy do lektury wpisów na poniższych na stronach:

Zapraszamy osoby, które mają dalsze pytania po obejrzeniu nagrań lub przeczytaniu powyższych informacji do kontaktu z nami poprzez adres e-mail: kontakt@cureangelman.pl.

---