Czym jest zespół Angelmana

Agencja Żywności i Leków (Food & Drug Administration; FDA)
Rządowa agencja w Stanach Zjednoczonych odpowiedzialna za ochronę zdrowia publicznego poprzez zapewnianie bezpieczeństwa, skuteczności i zabezpieczeń leków dla ludzi i zwierząt, produktów biologicznych (jak terapie genowe i komórkowe), urządzeń medycznych, dostaw żywności, kosmetyków, etc.

Allel
Jedna lub dwie wersje genu w określonej lokalizacji genomowej.

Badania translacyjne
Proces przenoszenia obserwacji laboratoryjnych, klinicznych i w zakresie społeczności na interwencje, które mają za zadanie poprawić zdrowie danej jednostki.

Badania umożliwiające dopuszczenie leków do badań klinicznych (IND-enabling)
Kluczowy kamień milowy tuż przed rozpoczęciem badania klinicznego u ludzi, który bada przeróżne aspekty bezpieczeństwa, toksykologii, farmakologii i farmakokinetyki. Badania te pomagają określić właściwości i zminimalizować ryzyko odpowiednich leków będących kandydatami do badania klinicznego.

Badanie Historii Naturalnej (NHS)
Badanie kliniczno-obserwacyjne, którego celem jest przeprowadzenie prospektywnego, longitudinalnego badania naturalnej historii dzieci i dorosłych z zespołem Angelmana przy pomocy prowadzonej przez badacza obserwacji wraz z raportowanymi przez rodzica wynikami w celu uzyskania danych, które będą przydatne w przyszłych badaniach klinicznych.

Badanie kliniczne
Badanie naukowe, w którym naukowcy testują potencjalne sposoby wykrywania, leczenia i zapobiegania chorobie.

Badanie kliniczno-obserwacyjne
Typ badania klinicznego, w którym uczestnicy są identyfikowani, obserwowani, a następnie oceniani pod kątem efektów biomedycznych lub zdrowotnych. Zazwyczaj w tym typie badań nie uwzględnia się włączania leku/terapii.

Białko Ligazy Ubikwityny E3 (UBE3A)
UBE3A jest ludzkim białkiem kodowanym przez gen UBE3A, którego utrata powoduje wystąpienie ZA. UBE3A jest białkiem z wieloma funkcjami w ludzkim organizmie, m.in. oznacza inne białka do usunięcia. Należy pamiętać, że ludzkie białko UBE3A jest pisane dużymi literami, lecz bez kursywy. Białko to u gryzoni jest zapisywane małymi literami, bez kursywy.

Biomarker
Marker biologiczny, który jest obiektywną miarą stanu choroby. Marker ten może być elektryczny, jak siła fal delta w EEG, może to być poziom UBE3A w płynie mózgowo-rdzeniowym. Markery te są poddawane pomiarom na przestrzeni czasu, dzięki czemu zmiany mogą być dokumentowane biochemicznie oraz elektrofizjologicznie. 

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats – Zgrupowane, Regularnie Rozmieszczone, Krótkie, Powtarzające się Sekwencje Palindromowe)
Narzędzie edycji genów, wykorzystujące przewodnik RNA (gRNA; guide RNA) by rozpoznawać DNA lub RNA i nakierowywać enzym pozwalający ciąć określoną sekwencję. To podejście terapeutyczne może zadziałać w przypadku przywrócenia funkcji ojcowskiej kopii genu UBE3A poprzez zaprojektowanie narzędzia CRISPR tak, by cięło transkrypt UBE3A-ATS i pozwoliło na ekspresję genu od ojca. Może ono również być użyte do edycji błędnego zapisu w genomie, czy też aktywacji haploinsuficjalnych genów. 

DNA (kwas deoksyrybonukleinowy)
Molekuła, która zawiera informację genetyczną potrzebną do rozwoju i funkcjonowania organizmu. DNA zbudowane jest z podwójnej helisy, której dwie nici są skręcone wokół siebie i połączone parami kwasów nukleinowych, jest ona zapisana jako kod czterech liter: ATCG.

Dostarczanie leku
W zespole Angelmana oznacza to mechanizm, w jakim terapia jest dostarczana do ośrodkowego układu nerwowego; może ono obejmować drogi podania (np. do mózgu, do rdzenia kręgowego, dożylnie, etc.) a także sposób, w jaki lek osiąga swoją lokalizację docelową (np. nośnik leku, jak wektor wirusowy, komórki szpiku kostnego, komórki macierzyste, RNP, etc.)

„Downstream targets” (dalsze cele; postęp w leczeniu objawów)
Objawowe podejście terapeutyczne, które skupia się na przeróżnych ścieżkach molekularnych i białkach efektorowych, na które wpływa brak białka UBE3A.

Dystonia
Neurologiczne zaburzenie ruchowe, które określa się jako mimowolne (niezamierzone) skurcze mięśniowe, powodujące powolne, powtarzalne ruchy lub nietypowe ustawienia.

Edycja genów
Technologia, która pozwala na zmianę lub edycję części genomu, czy to DNA czy RNA. Może być to wykorzystywane do tworzenia zarówno modeli naśladujących zaburzenia genetyczne, jak i do korekcji określonych zaburzeń genetycznych. Rezultatem tego działania jest albo usunięcie istniejącego fragmentu DNA lub RNA, albo wstawienie lub zastąpienie fragmentu DNA lub RNA.

Europejska Agencja Leków (EMA)
Europejska agencja która chroni i promuje zdrowie ludzi i zwierząt poprzez ocenę produktów leczniczych i monitorowanie ich bezpieczeństwa w Unii Europejskiej (UE) oraz Europejskim Obszarze Gospodarczym (EOG).

Enzymatyczna Terapia Zastępcza (Enzyme Replacement Therapy; ERT)
Podejście terapeutyczne, mające na celu uzupełnienie brakującego lub niefunkcjonalnego białka UBE3A w mózgu.

Fenotyp
Zbiór obserwowalnych cech danej jednostki wynikających z jego genotypu. W przypadku ZA mogą to być zdolność do chodzenia, mówienia, sen, obecność napadów padaczki, etc.

Filar 1
Jeden z Filarów Strategii Wyleczenia – Roadmap to a Cure, który skupia się na uzupełnieniu brakującej lub niefunkcjonalnej matczynej kopii genu UBE3A lub białka w komórkach nerwowych mózgu. W jego obrębie wyróżniamy takie platformy terapeutyczne, jak AAV-GT, HSC-GT, ERT i inne.

Filar 2
Jeden z Filarów Strategii Wyleczenia – Roadmap to a Cure, który skupia się na aktywowaniu wyciszonej ojcowskiej kopii genu UBE3A w mózgu. W jego obrębie wyróżniamy takie podejścia terapeutyczne, jak ASO, CRISPR, ATF-ZN, miRNA i inne.

Filar 3
Jeden z Filarów Strategii Wyleczenia – Roadmap to a Cure, który skupia się na różnorodnych ścieżkach molekularnych i białkach efektorowych, na które wpływa brak białka UBE3A. Leki te zwykle mają na celu poprawę komunikacji neuronów na poziomie synaps (połączeń pomiędzy komórkami nerwowymi).

Filar 4
Jeden z Filarów Strategii Wyleczenia – Roadmap to a Cure, który skupia się na wspieraniu niezbędnych narzędzi badawczych, rozwoju w zakresie klinicznym oraz wysiłków społecznych w celu przygotowywania badań klinicznych i akceptacji leków dla ZA. W jego obrębie wyróżniamy rozwijanie centrów prowadzących badania kliniczne, wysiłki w kierunku screeningu noworodków, ulepszanie punktów końcowych i biomarkerów oraz polityki ich prowadzenia i zauważalności na całym świecie.

Gen
Segment DNA, który odpowiada za kodowanie określonego białka. Gdy gen jest nieobecny lub litery w jego kodzie mają błąd w zapisie, może to prowadzić do braku funkcjonalności lub braku wytwarzania białka.

Gen Białka Ligazy Ubikwityny E3 (UBE3A)
Gen, który koduje białko UBE3A u człowieka. Gen UBE3A znajduje się w regionie 15q11.2-13.1 i zwykle ulega ekspresji zarówno na matczynym jak i ojcowskim allelu w ciele człowieka, lecz w neuronach, komórkach mózgu, ekspresji ulega tylko matczyna kopia genu UBE3A. Dzieje się tak w wyniku zjawiska, w którym UBE3A-ATS wycisza ojcowski gen UBE3A, zapobiegając jego ekspresji. Należy pamiętać, że ludzki gen UBE3A jest pisane dużymi literami, kursywą. Gen u gryzoni jest zapisywany małymi literami, kursywą.

Genom
Kompletny zestaw materiału genetycznego danego organizmu, w tym wszystkich jego genów. Genom służy jako genetyczny „odcisk palca” i instrukcja obsługi dla procesów wzrostu, rozwoju, funkcji i rozmnażania organizmów; genom zakodowany jest pod postacią DNA (kwasu deoksyrybonukleinowego) w komórkach organizmu.

Genotyp
Słowo to odnosi się do określonego genetycznego zestawienia czy kombinacji genów, które posiada dany organizm. Na przykład w ZA mamy do czynienia z 5 genotypami: delecją, mutacją, UPD, ICD i mozaicyzmem.

Globalny Rejestr Zespołu Angelmana  (Global Angelman Syndrome Registry, GASR)
Rejestr, który wspomaga firmy farmaceutyczne w zrozumieniu ZA, opierając się na danych dostarczanych przez osoby, które znają to zaburzenie najlepiej: opiekunów.

Imprinting
Proces, w którym tylko jedna kopia genu u danej jednostki ulega ekspresji, podczas gdy funkcja drugiej kopii jest znoszona, czy też „wyciszana”.

Indukowane Pluripotencjalne Komórki Macierzyste (iPSCs)
iPSCs są wytwarzane z dojrzałych komórek w organizmie, jak komórki skóry czy krwi i mogą być przeprogramowane, by działać jak bardzo młode komórki poprzez przywrócenie im zdolności do wyrastania na określony rodzaj komórki, na przykład neurony. Pozwala to używać ich jako narzędzia w celach badań i testów.

Interferencja RNA (RNAi)
Naturalny proces przebiegający w komórce, którego celem jest regulowanie ekspresji genów. RNAi występuje, gdy mała cząsteczka RNA hamuje ekspresję określonego genu lub genów. 

Kwas Gamma-Aminomasłowy (GABA)
Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) jest neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu aktywności mózgu. Podstawową funkcją GABA jest hamowanie lub redukcja nadmiernego pobudzenia neuronów, które może prowadzić do nadmiernej stymulacji i stanów takich jak lęki, stres, a nawet napady padaczki.

Kwas Rybonukleinowy (RNA)
Kwasy rybonukleinowe są kwasami nukleinowymi obecnymi we wszystkich żywych komórkach zawierających instrukcje dotyczące wytwarzania białek. Molekuły te są obecne w większości żywych organizmów i są zbudowane z nukleotydów, które są cukrami połączonymi z zasadami zapisywanymi za pomocą liter: AGUC. RNA jest esencją wszystkich funkcji biologicznych i ogólnie rzecz biorąc, powstaje na bazie sekwencji DNA w genomie w procesie zwanym transkrypcją. RNA zawiera instrukcje dotyczące tworzenia białek.

Kwestionariusz Oceny Zdolności Komunikacyjnych Zgłaszanych Przez Obserwatora (ORCA)
Kwestionariusz, w którym zdolność komunikacji oceniane są przez opiekuna w trzy głównych obszarach: komunikacja ekspresywna, komunikacja receptywna i komunikacja pragmatyczna. Miara ta została opracowana przez FAST we współpracy z Uniwersytetem Duke specjalnie dla ZA i jest obecnie rozszerzana dla 14 innych Schorzeń Neurorozwojowych (NDD). Kwestionariusz ORCA jest aktualnie używana we wszystkich aktywnych badaniach klinicznych dla ZA i jest pierwszym zwalidowanym punktem końcowym zastosowanym dla populacji ZA.

Matczyny
Właściwości lub czynniki genetyczne dziedziczone ze strony matki lub na jej allelu. UBE3A ulega ekspresji tylko na matczynym allelu w neuronach, a kopia ojcowska jest wyciszona w wyniku działania transkryptu UBE3A-ATS.

Metylacja
Metylacja jest chemiczną modyfikacją DNA, która może wpłynąć na występowanie ekspresji danego genu. Badanie metylacji jest częstym typem badania diagnostycznego w zespole Angelmana w celu określenia nieprawidłowego wzoru metylacji genu UBE3A. Jeśli test metylacji ma nieprawidłowy wynik, podejrzewa się, że za ZA odpowiada genotyp delecji, UPD lub ICD. Jeśli wynik jest prawidłowy, wówczas za chorobę może odpowiadać genotyp mutacji, w kierunku którego należy wykonać badanie sekwencjonowania genu UBE3A.

Międzynarodowa Rada ds. Badań nad Zespołem Angelmana (INSYNC; International Angelman Syndrome Research Council)
Rada, która zrzesza światowych ekspertów w zakresie ZA, a także osoby spoza obszaru zespołu Angelmana, aby wspomóc prace w obszarach rozwoju leków na ZA, upewniając się, że zidentyfikowano wszystkie kierunki potencjalnych badań.

Model mysi (Model ZA)
Myszy są głównymi modelami ssaków w badaniach nad ludzkimi chorobami. Istnieje kilka mysich modeli ZA, u których udało się zaobserwować wiele ze znanych objawów ZA, takich jak zaburzenia równowagi, zaburzenia lękowe, wyzwania związane z uczeniem się i pamięcią, dysfunkcje motoryczne, zwiększoną podatność na napady padaczkowe czy nieprawidłowe EEG.

Mysie Białko Ligazy Ubikwityny E3 (Ube3a)
Ube3a w modelu gryzoni jest kodowany przez gen Ube3a. Białko Ube3a posiada na ogół te same funkcje, co w organizmie człowieka. Zachowywanie tych samych funkcji tak u człowieka, jak u zwierząt, pozwala naukowcom na wykorzystywanie modeli ZA, u których mogą badać skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo terapii.

Mysi Gen Ube3a (Gen Białka Ligazy Ubikwityny E3)
Gen kodujący białko Ube3a u gryzoni. Ube3a na ogół ulega ekspresji zarówno w allelach matczynych, jak i ojcowskich w całym organizmie, ale w neuronach, komórkach mózgu, ulega ekspresji wyłącznie matczyna kopia genu Ube3a. Wynika to ze zjawiska imprintingu, w którym Ube3a-ATS wycisza ekspresję ojcowskiego genu Ube3a.

Mysi Transkrypt Antysensowny Białka Ligazy Ubikwityny E3 (Ube3a-ATS)
Długa, niekodująca nić RNA, która blokuje ekspresję genu Ube3a w modelu mysim.

Neurotroficzny Czynnik Pochodzenia Mózgowego (Brain Derived Neurotrophic Factor; BDNF)
Białko, które pełni kluczową rolę w uczeniu się i procesach pamięci w mózgu. Poziomy BDNF są niedostateczne w ZA i stanowią potencjalny cel podejścia terapeutycznego w ramach Filaru 4 Strategii Wyleczenia: Roadmap to a Cure.

Nowatorski
Przymiotnik używany w celu określenia czegoś, co jest nowe i unikalne w świecie badań naukowych, na przykład sposobu podania lub terapii.

Ojcowski
Cechy genetyczne lub czynniki odziedziczone genetycznie od ojca lub na jego allelu. UBE3A ulega ekspresji wyłącznie na matczynym allelu w neuronach, natomiast kopia ojcowska jest wyciszona w wyniku działania UBE3A-ATS.

Oligonukleotydy Antysensowne (ASO)
Podejście terapeutyczne, które wykorzystuje zmodyfikowane cząsteczki RNA lub DNA, przyłączające się do nici RNA transkryptu antysensownego UBE3A (UBE3A-ATS). UBE3A-ATS odpowiedzialne jest za wyciszanie ojcowskiego genu UBE3A poprzez proces zwany imprintingiem. W wyniku przyłączania się do namierzonego transkryptu antysensownego, ASO zatrzymuje UBE3A-ATS przed wyciszaniem genu ojcowskiego.

Organoidy
Trójwymiarowe kultury tkanek wywodzące się z komórek macierzystych. Organoidy są samoorganizującymi się hodowlami, które mogą być projektowane tak, by naśladować w dużej mierze kompleksowość danego organu, pozwalając na charakteryzację i badania nad różnorodnymi podejściami terapeutycznymi. W przypadku ZA, stworzone zostały organoidy kory mózgowej dla każdego z genotypów. 

Ośrodkowy Układ Nerwowy (OUN; Centralny Układ Nerwowy)
Mózg i rdzeń kręgowy.

Pomiary wyniku (Outcome Measures)
Miara lub badanie, które ustala, czy terapia lub lek powodują efekt. Zazwyczaj ocena ta jest wykonywana przed zastosowaniem terapii/leku dla uzyskania wyników podstawowych, a następnie ponawiana po przeprowadzeniu interwencji w celu pomiaru natężenia zmian wynikających z tej interwencji.

Przedkliniczny
Odnosi się do wszelkich badań nad potencjalnymi podejściami terapeutycznymi na etapie przed badaniami klinicznymi przeprowadzanymi na ludziach.

Punkty końcowe
Ilościowe i/lub jakościowe miary, które mogą być oceniane w badaniu klinicznym, w oparciu o objawy zaburzenia, takie jak komunikacja, sen, zachowanie, umiejętności ruchowe, etc.

Rada Medyczna
Rada Medyczna jest organem opiniodawczym i doradczym w sprawach medycznych i ochrony zdrowia, monitoruje także prace rozwojowe w istotnych obszarach medycyny, a także może inicjować programy naukowe. Jest ona złożona z ekspertów w zakresie nauk medycznych.

Regulacja w górę
Określenie używane w genetyce i biologii molekularnej, w celu określenia procesu zwiększania ekspresji lub aktywności genów lub białek.

Schorzenia Neurorozwojowe (NDD)
Grupa zaburzeń, w których rozwój mózgu różni się od tego obserwowanego u neurotypowych osób. Może ono obejmować zdolności językowe, emocje, zachowanie, uczenie się, pamięć, zdolności motoryczne, kamienie milowe rozwoju i inne. 

Synapsa
Połączenie neuronalne, które jest miejscem komunikacji nerwowej za pomocą impulsów elektrycznych pomiędzy dwoma neuronami, lub pomiędzy neuronem a komórką mięśniową. ZA ma wpływ na działanie tego połączenia.

Sztuczne Czynniki Transkrypcyjne/Palce Cynkowe (ATF-ZF)
Podejście terapeutyczne, które wykorzystuje coś, co nazywa się „białkami regulatorowymi”, składającymi się z jednostek modułowych dostosowanych tak, by zatrzymać wyciszanie kopii ojcowskiej genu UBE3A przez UBE3A-ATS, w wyniku czego gen ten może ulegać ekspresji w neuronach.

Terapia Genowa (GT)
Podejście terapeutyczne obejmujące wprowadzanie, modyfikowanie lub zastępowanie określonych genów w obrębie komórek docelowych, czego celem jest naprawa lub skompensowanie stanu genetycznego, którego wynikiem jest nieobecność lub utrata funkcjonalności genu.

Terapia Genowa z Wykorzystaniem Krwiotwórczych Komórek Macierzystych (Hematopoietic Stem Cell – Gene Therapy; HSC-GT)
Podejście terapeutyczne, w którym komórki macierzyste pochodzące z własnego szpiku kostnego danego pacjenta są pobierane z organizmu, modyfikowane ex vivo (poza organizmem), a następnie wprowadzane z powrotem do organizmu, zawierając już kopię brakującego lub niefunkcjonalnego genu; w tym przypadku UBE3A. Po podaniu z powrotem do organizmu pacjenta zmodyfikowane komórki macierzyste wędrują do szpiku kostnego, gwarantując, że wszystkie linie komórek powstające z nich posiadają prawidłowy gen UBE3A. Komórki te mają zdolność przechodzenia z krwi do mózgu, co jest określane jako przekraczanie bariery krew-mózg. Gdy tylko ją przekroczą, zmieniają się w komórki nazywane mikroglejem i zaczynają wydzielać białko UBE3A na obszarze mózgu, by neurony mogły je wykorzystywać.

Terapia genowa z wykorzystaniem wektora adenowirusowego (AAV-GT)
Podejście terapeutyczne, które prowadzone jest in vivo poprzez dostarczenie zdrowej kopii brakującego lub niefunkcjonalnego genu UBE3A za pomocą „przewoźnika” jakim jest wirus z rodziny Adenowirusów, który przenosi gen prosto do komórek mózgu, zwanych neuronami. 

Terapia ratująca
Odnosi się do techniki lub podejścia eksperymentalnego, które ma na celu przywrócenie lub poprawę konkretnych funkcji biologicznych lub fenotypu, który został zaburzony w modelu choroby lub modelu genetycznym. 

Transkrypt Antysensowny Białka Ligazy Ubikwityny E3 (UBE3A-ATS)
Długa, niekodująca nić RNA, która blokuje ekspresję genu UBE3A u człowieka.

Typ dziki (WT)
Gdy zwierzęce modele są opracowywane, typ dziki odnosi się do zwierzęcia nie posiadającego mutacji genowej. Fenotyp myszy typu dzikiego jest traktowany jako „typowo” funkcjonujący i może być wykorzystany jako grupa kontrolna w stosunku do zwierząt posiadających gen z mutacją, czy też modeli zespołu Angelmana.

Wektor
Metoda dostarczania lub rodzaj nośnika wykorzystywany do transportu środków terapeutycznych, takich jak terapie genowe, szczepionki czy inne zabiegi lecznicze do ich wyznaczonego miejsca docelowego w obrębie ciała pacjenta. Określenia, z którymi można się spotkać to wektory adenowirusowe oraz wektory lentiwirusowe.

Zespół Angelmana (ZA)
Rzadkie, neurogenetyczne zaburzenie, które dotyka około 1 na 15000 osób – w sumie około 500000 osób na całym świecie; jest to zaburzenie jednego genu spowodowane utratą funkcji genu UBE3A zlokalizowanym na allelu matczynym w regionie 15q11.2-13.1.