Zadaniem FAST jest wspierać wszystkie obiecujące programy dedykowane zespołowi Angelmana oraz upewniać się, że społeczność ma możliwość spojrzenia „z lotu ptaka” na całość sytuacji. Wiele z tych programów było, lub wciąż jest, fundowanych przez FAST, choć ten wykres zawiera również te, które nie są (lecz są ujawnione). Postęp, który nastąpił jest naprawdę obiecujący.

Na filar 1 składają się programy terapeutyczne, które skupiają się na zastąpieniu brakującej lub niefunkcjonalnej matczynej kopii genu UBE3A lub białka UBE3A w neuronach mózgu.

Terapia Genowa na Wektorze Adenowirusowym (AAV-GT)

Podejście terapeutyczne, w którym unieszkodliwiona wersja wirusa skojarzonego z adenowirusami, AAV (Adeno-Associated Virus), jest wykorzystywana do przenoszenia zdrowej kopii genu do komórek docelowych. Najczęściej dzieje się to in vivo (wewnątrz ciała). W przypadku zespołu Angelmana (ZA), zdrowa kopia genu UBE3A jest upakowana wewnątrz wirusa AAV i wstrzykiwana do płynu otaczającego mózg, nazywanego płynem mózgowo-rdzeniowym (PMR). Gdy tylko znajdzie się w tym płynie, wirus wraz z genem mogą bezpośrednio docierać do ważnych komórek w mózgu, nazywanych neuronami i zastępować niefunkcjonalną lub brakującą kopię genu.

Programy wykorzystujące AAV-GT:
• GTP-220 (FINANSOWANE PRZEZ FAST)
• UNC

Terapia Genowa z Wykorzystaniem Komórek Macierzystych Pacjenta (HSC-GT)

Podejście terapeutyczne, w którym własne komórki macierzyste ze szpiku kostnego są pobierane z ciała, modyfikowane ex vivo (poza ciałem), a następnie zwracane do organizmu wraz z wymienioną kopią brakującego lub niefunkcjonalnego genu (w tym przypadku UBE3A). Gdy komórki szpiku kostnego są już podane z powrotem do organizmu, osiedlają się w szpiku kostnym by rosnąć i się pomnażać. Celem dla tych komórek jest zapewnienie organizmowi stałego źródła zdrowej wersji genu. Komórki te mogą przenikać z krwi do mózgu, ten proces określamy mianem przenikania przez barierę krew-mózg (BBB, blood brain barrier). Gdy przenikną już tą barierę, stają się komórkami określanymi jako mikroglej i wydzielają białko UBE3A w mózgu, które jest pobierane i wykorzystywane przez neurony.

Programy wykorzystujące HSC-GT:
• TMX (FINANSOWANE PRZEZ FAST)

CRISPRa (Aktywacja Zgrupowanych, Regularnie Rozproszonych, Krótkich, Powtarzających się Sekwencji Palindromowych)

Technologia modulacji genów, która wykorzystuje białko Cas9 deaktywowane nukleazą (nuclease-deactivated Cas9), wiążące się z docelowym regionem genomu z taką samą skutecznością jak Cas9, ale nie przecinające DNA, w zamian mając zdolność wywierania kierowanej przez RNA kontroli transkrypcyjnej w docelowym genie, mając na celu dodatnią regulację konkretnego genu.

Programy wykorzystujące CRISPRa:
• UCSF (FINANSOWANE PRZEZ FAST)

Enzymatyczna Terapia Zastępcza (ERT)

Podejście terapeutyczne zastępujące brakujące lub niefunkcjonalne białko UBE3A w mózgu.

Programy wykorzystujące ERT:
• KGI (FINANSOWANE PRZEZ FAST)
• TMX (FINANSOWANE PRZEZ FAST)

Aktywowanie ojcowskiej kopii genu UBE3A

Filar 2 obejmuje programy terapeutyczne, które skupiają się na aktywacji wyciszonej ojcowskiej kopii genu UBE3A w mózgu.

Oligonukleotydy antysensowne (ASO)

Podejście terapeutyczne wykorzystujące zmodyfikowane cząsteczki RNA lub DNA, które łączą się z UBE3A-ATS (transkryptem antysensownym UBE3A). UBE3A-ATS jest odpowiedzialny za wyciszanie ojcowskiej kopi genu UBE3A w procesie zwanym imprintingiem. Łącząc się z UBE3A-ATS, ASO powstrzymuje go przed wyciszaniem ekspresji ojcowskiej kopii genu UBE3A.

Programy wykorzystujące ASO:
• GTX-102 (FINANSOWANE PRZEZ FAST)
• ION582
• RO7248824

Zgrupowane, Regularnie Rozproszone, Krótkie, Powtarzające się Sekwencje Palindromowe (CRISPR)

Narzędzie do edycji genów, które wykorzystuje gRNA (ang. Guide RNA) w celu rozpoznawania określonego fragmentu DNA lub RNA i kieruje enzym (nukleazę) do cięcia określonego fragmentu DNA lub RNA. Zaprojektowanie CRISPR oddziałującego na UBE3A-ATS potencjalnie mogłoby umożliwić ojcowskiej kopii genu UBE3A aktywację. Mogłoby ono być również wykorzystane do edycji mutacji w genie, określanego jako tzw. base editing.

Programy wykorzystujące CRISPR:
• UC DAVIS (FINANSOWANE PRZEZ FAST)
• COURAGEAS (FINANSOWANE PRZEZ FAST)
• UNC
• KGI (FINANSOWANE PRZEZ FAST)

Sztuczne Czynniki Transkrypcyjne/Palce Cynkowe (Artificial Transcription Factors/Zinc Finger, ATF/ZF)

Podejście terapeutyczne wykorzystujące zaprojektowane białka, które mają na celu regulację ekspresji genu w bardzo specyficzny sposób. Są one skonstruowane tak, by wiązać specyficzne sekwencje DNA, przez co mogą zarówno aktywować, jak i tłumić ekspresję genów docelowych. ATF-ZF są małymi białkami, które wykorzystują jony cynku, aby ustabilizować swoją strukturę, co nadaje im wygląd podobny do palca. ATF-ZF mogą wiązać się z UBE3A-ATS i zapobiegać wyciszaniu ojcowskiej kopii genu UBE3A.

Programy wykorzystujące ATF/ZF:
• UC DAVIS (FINANSOWANE PRZEZ FAST)

Short-hairpin RNA/mikro-RNA(RNA o strukturze „spinki do włosów” shRNA/miRNA)

Podejście terapeutyczne, w którym cząsteczki RNA dostarczane są do komórek układu nerwowego, zwykle przenoszone za pomocą wektora wirusowego AAV, łączą się z UBE3A-ATS i aktywują wyciszoną ojcowską kopię genu UBE3A w neuronach.

Programy wykorzystujące shRNA/miRNA:
• ENCODED

Mała cząsteczka (ang. small molecule)

Związek o niskiej wadze molekularnej, będący wystarczająco mały, by z łatwością przenikać do tkanek, komórek i wchodzić w interakcje ze specyficznymi celami biologicznym. W zespole Angelmana małe cząsteczki mogą być tworzone jako działające na modulowanie szlaków biochemicznych, tłumiąc lub aktywując konkretne białka, lub naprawiając procesy komórkowe, które są zaburzone w neuronach osób z ZA. Takimi celami małych cząsteczek mogą być białka, DNA, RNA czy UBE3A-ATS.

Programy wykorzystujące małą cząsteczkę:
• UNC

Downstream Targets (dalsze cele, ukierunkowane na postęp w leczeniu objawów)

Filar 3 opiera się na programach terapeutycznych skupiających się na różnych ścieżkach molekularnych i białkach, na które wpływa brakujące białko UBE3A. Terapie te mają generalnie na celu poprawę komunikacji między neuronami w synapsie (miejscu połączenia dwóch neuronów) i są często określane jako dalsze cele, ukierunkowane na postęp w leczeniu objawów (downstream targets).

Downstream Targets (dalsze cele, ukierunkowane na postęp w leczeniu objawów)

Podejście terapeutyczne w zespole Angelmana, które skupia się na przeróżnych ścieżkach molekularnych i białkach efektorowych, na które wpływa brak białka UBE3A lub jego niefunkcjonalność.

Programy wykorzystujące Downstream Targets:
• BROWN • SYN-3 (FINANSOWANE PRZEZ FAST)
• BROWN • OPC A-186 (FINANSOWANE PRZEZ FAST)
• BROWN • OPC TARGETING (FINANSOWANE PRZEZ FAST)
• NNZ-2591
• HEALX
• ROCHE • ALOGABAT
• BIOM CBD

Dr Allyson Berent, Dyrektor Naukowy FAST:

„To niesamowity czas, gdy możemy śledzić, jak każdy z programów przechodzi od badań na zwierzętach do badań klinicznych z udziałem ludzi. To jest infrastruktura utworzona przez FAST. 3 lata temu było to zaledwie marzeniem, aby móc naprawdę zobaczyć terapię genową, edycję genów i leki modyfikujące przebieg choroby, które teraz torują sobie drogę do wykorzystania u ludzi, stanowiąc coś, na co wszyscy pracowaliśmy od momentu diagnozy naszych dzieci. Jestem tak dumna z naszego zaangażowanego zespołu badaczy, naszej zaangażowanej społeczności oraz zespołu FAST skupiającego się na naszej gwieździe północnej: poprawie w najwyższym stopniu życia tych, którzy zmagają się z zespołem Angelmana . To naprawdę marzenie, które staje się rzeczywistością na naszych oczach.”

Przygotowanie przestrzeni do badań klinicznych

Modele Zwierzęce

Tworzenie modeli zwierzęcych i linii komórkowych dla każdego genotypu. Żadna z potencjalnych terapii nie mogłaby być badana u ludzi, bez wykorzystywania modeli zwierzęcych!

Konsorcjum A-BOM (Angelman Syndrome Biomarker and Outcome Measure)

Konsorcjum to skupia setki osób zaangażowanych w badania nad zespołem Angelmana, w tym firmy farmaceutyczne, lekarzy, zespoły zajmujące się badaniami translacyjnymi, ekspertów podmiotów regulatorowych i grupy rzecznicze pacjentów. Celem konsorcjum jest osiągnięcie zaawansowanych punków końcowych i biomarkerów niezbędnych do dokładnego pomiaru wpływu terapii na pacjentów w badaniach klinicznych.

Globalny Rejestr Zespołu Angelmana (Global Angelman Syndrome Registry, GASR)

GASR to bezcenne źródło, które pomaga poprzez asystowanie firmom farmaceutycznym w rozumieniu zakresu choroby w oparciu o dane zapewniane przez tych, którzy najlepiej znają pacjentów – przez opiekunów. Dane te pomagają zrozumieć szczegóły na temat pacjentów, ich diagnozy, objawów, terapii, kamieni milowych – oraz (mamy nadzieję!) zebrać informacje demograficzne na temat osób żyjących z ZA na całym świecie, niezależnie od tego, gdzie żyją.

Badanie Historii Naturalnej

Badanie Historii Naturalnej Zespołu Angelmana rozpoczęto w roku 2006 przez klinicystów starających się zrozumieć objawy zespołu Angelmana oraz to, jak te objawy zmieniają się na przestrzeni czasu. Po 16 latach, blisko 500 pacjentów włączonych do tego badania jest ocenianych na przestrzeni wielu lat w celu prospektywnego przeprowadzenia badań neurorozwojowych, które mogłyby być wykorzystane jako miary wyników badań klinicznych. Te dane, raportowane przez klinicystów, zebrane w sposób prospektywny  stanowią niezwykle ważną pomoc w projektowaniu badań klinicznych i rozumieniu, jakie wyniki osiągają pacjenci w zakresie tych miar wyników. Projekt ten jest finansowany przez NIH (National Institute of Health, Narodowy Instytut Zdrowia), FDA (Urząd ds. Żywności i Leków, Food and Drug Administration), a obecnie również zespół współpracujący w ramach ABOM.

Badania przesiewowe (screening) noworodków

Badania przesiewowe każdego dziecka w znanej populacji pozwoli nam poznać rzeczywistą częstość występowania zespołu Angelmana. Wskaźnik ten służy pomocą firmom farmaceutycznym w oszacowaniu jak wiele osób mogłoby potencjalnie skorzystać z terapii, które są rozwijane. Dodatkowo w przyszłości dzieci poddawane screeningowi w kierunku ZA tuż po urodzeniu mogłyby otrzymywać takie zatwierdzone terapie natychmiast, potencjalnie jeszcze przed rozwinięciem objawów, co mogłoby wywrzeć głęboki wpływ na ich trajektorię życia, jednocześnie zachęcając kolejne firmy do rozważenia intensywnych prac nad opcjami terapeutycznymi dla ZA.

Centrum Badań Translacyjnych RUSH F.A.S.T.

FAST zapoczątkował nowe działania na rzecz badań klinicznych i translacyjnych dla rzadkich zaburzeń neurorozwojowych poprzez uruchomienie pierwszego w swoim rodzaju flagowego centrum, kierowanego przez Dr. Elizabeth Berry-Kravis, nazwanego Rush F.A.S.T. Center for Translational Research (Centrum Badań Translacyjnych RUSH F.A.S.T.). Będzie to światowa siedziba szkoląca osoby, które będą prowadzić badania kliniczne w zakresie neurogenetyki i dostarczać innowacyjne terapie interwencyjne, wymagające nowatorskich metod podawania i wyspecjalizowanej opieki.