Dla rodzin i opiekunów | Strategia wyleczenia FAST
Kiedy skończysz czytać tę stronę, nie tylko poniższy wykres nabierze sensu, ale również będzie źródłem nadziei i radości.
Tak wygląda aktualny wykres planu rozwoju badań nad lekami dla zespołu Angelmana:
Każda strzałka oznacza inny program terapeutyczny.
Wiele z tych programów było, lub wciąż jest finansowane przez FAST, ale wykres ten obejmuje również programy, które nie są finansowane przez FAST. Zadaniem FAST jest monitorowanie wszystkich obiecujących programów dla ZA oraz upewnianie się, że społeczność ma pełen obraz tego procesu.
Rozłóżmy to wszystko na czynniki pierwsze.
„Terapia genowa” odnosi się zwykle do uzupełnienia brakującego genu UBE3A. Jest to często osiągane za pomocą „transportu z wykorzystaniem wirusa” czy też „wektora wirusowego”, niosącego gen (UBE3A) którego brakuje, lub który jest niefunkcjonalny. Białko UBE3A jest enzymem. Tak więc można również uzupełnić brakujące białko. Taka terapia nazywana jest Enzymatyczną Terapią Zastępczą (Enzyme Replacement Therapy; ERT). Dla naszych celów, „terapia wycelowana w gen” może oznaczać zarówno „dostarczenie genu lub edycję genu” na matczynej kopii jak i „aktywację genu” na kopii ojcowskiej i tak też są zorganizowane programy FAST – w zgodności do tych szerokich kategorii.
Filar 1: Naprawić gen matczyny
Filar 1 składa się z programów terapeutycznych, które skupiają się na zastąpieniu brakującego lub niefunkcjonalnego genu UBE3A lub białka UBE3A w mózgach osób żyjących z zespołem Angelmana. Obecnie trzy rodzaje strategii są wykorzystywane w tym filarze, choć różne programy wykorzystują je w inny sposób. Są to:
– Terapia Genowa na Wektorze Adenovirusowym (AAV-GT): AAV-GT obejmuje dostarczanie zdrowej kopii brakującego lub niefunkcjonalnego genu UBE3A bezpośrednio do komórek mózgu, zwanych neuronami. Pozwala to neuronom na tworzenie białka ligazy ubikwityny (UBE3A). Są różne drogi podania tego typu terapii. Można tego dokonać poprzez podanie jej do płynu mózgowo-rdzeniowego (np. u podstawy czaszki; ICM) lub dokomorowo (ICV), bezpośrednio do tkanki mózgu lub dożylnie. Dożylne podanie zwykle nie umożliwia dostarczenia terapii na wektorach adenowirusowych w zaburzeniach dotyczących mózgu, ponieważ wirusy te nie przekraczają bariery krew-mózg u ludzi, dlatego nie potrafią zbyt dobrze dostawać się do neuronów, w których chcielibyśmy, aby się znalazły.
> Obecnie istnieje 5 programów terapeutycznych skupiających się na AAV-GT w planie rozwoju badań dla zespołu Angelmana, spośród których 3 są lub były finansowane przez FAST.
– Terapia Genowa z Wykorzystaniem Komórek Macierzystych Pacjenta (HSC-GT): W odróżnieniu od innych terapii, HSC-GT przeprowadza się ex vivo (poza organizmem pacjenta). Komórki macierzyste są w szpiku kostnym każdego człowieka, są to komórki niedojrzałe, które mają zdolność podziałów i przekształcania się w inne typy komórek (dojrzewania). Przeprowadzenie terapii HSC-GT polega na pobraniu własnych komórek macierzystych od pacjenta (wcześniej komórki macierzyste „wychodzą” ze szpiku do krwi obwodowej pacjenta po podaniu specjalnych leków). Po pobraniu krwi komórki macierzyste są oddzielane od krwi w procesie zwanym leukaferezy. Później pobrane komórki macierzyste są modyfikowane poprzez dodanie do nich zmodyfikowanej wersji genu UBE3A i przygotowywane do przeszczepienia z powrotem do pacjenta. Komórki wstrzykuje się z powrotem do krwi pacjenta, po czym wracają one z powrotem do szpiku kostnego, dzięki czemu wszystkie linie krwinek powstające z nich (np. krwinki czerwone, krwinki białe, płytki krwi itp.) zawierają nowy gen UBE3A. Gdy zmodyfikowane komórki znajdą się w układzie krwionośnym mogą docierać za jego pośrednictwem do wszystkich narządów ciała – w tym do mózgu pokonując barierę krew-mózg. W momencie, gdy znajdą się w mózgu, osiadają tam (komórki mikrogleju) i uwalniają nowo wyprodukowane białko UBE3A, tak potrzebne osobom z ZA. By białko UBE3A było dostępne w całym mózgu w komórkach mózgu zachodzi oddziaływanie krzyżowe.
> Obecnie istnieje tylko jeden program HSC-GT w planie rozwoju badań dla zespołu Angelmana i jest on w pełni finansowany przez FAST.
– Enzymatyczna Terapia Zastępcza (ERT): obejmuje uzupełnienie białka UBE3A, a nie samego genu. Podanie terapii następuje poprzez podanie jej do niewielkiego zbiornika pod skalpem, skąd lek jest powoli uwalniany do płynu mózgowo-rdzeniowego w którym znajduje się mózg. Pozwala to na przedostawanie się białka do neuronów i działanie tak wewnątrz nich, jak i na zewnątrz, czyli w miejscach, gdzie są najbardziej funkcjonalne.
> Obecnie istnieje tylko jeden program ERT w planie rozwoju badań dla zespołu Angelmana, jest on finansowany przez FAST.
Filar 2: Aktywować gen ojcowski
Filar 2 składa się z programów terapeutycznych, które skupiają się na „włączeniu genu ojca” poprzez aktywację wyciszonej ojcowskiej (pochodzącej od taty) kopii genu UBE3A w neuronach. Obecnie istnieją cztery strategie wykorzystywane w tym filarze, choć różne programy wykorzystują je w inny sposób. Należą do nich:
– Oligonukleotydy Antysensowne (ASO): ASO obejmuje użycie kombinacji syntetycznego RNA i DNA, które wiążą się z RNA kodującym UBE3A-ATS (transkrypt antysensowny), transkryptem odpowiedzialnym za wyciszanie ojcowskiej kopii genu UBE3A w neuronach. Terapia ta jest zaprojektowana jako bardzo swoista jeśli chodzi o miejsce wiązania UBE3A-ATS i ma na celu „odciszenie” ojcowskiego genu UBE3A. Obecnie istnieją 3 programy ASO stosujące to podejście w zakresie planu rozwoju badań, spośród których 1 było finansowane przez FAST i przejęte przez firmę Ultragenyx w 2022 roku.
– CRISPR (Zgrupowane, Regularnie Rozmieszczone, Krótkie, Powtarzające się Sekwencje Palindromowe): CRISPR składa się z dwóch komponentów – enzymu, zwanego enzymem CAS, zdolnego do cięcia DNA (nazwanego CAS9 czy też białkiem 9 związanym z CRISPR) lub RNA (CAS13, CASX i inne) oraz z przewodnika RNA (gRNA), który zdolny jest rozpoznawać określone sekwencje DNA lub RNA w celu ich przecięcia. W przypadku zespołu Angelmana, CRISPR-CAS obejmowałoby odszukanie w ludzkim genomie sekwencji, która w przypadku przerwania mogłaby trwale uniemożliwić UBE3A-ATS wyciszenie ojcowskiej kopii genu UBE3A. Terapia ta jest dostarczana do mózgu za pomocą wektora wirusowego lub nowej, niewirusowej metody zwanej RNP-STEP. Kluczowym jest upewnienie się, że terapia obejmie wystarczającą liczbę neuronów, aby uzyskać silną ekspresję UBE3A z ojcowskiej kopii genu. Następnie gRNA jest dołączane do DNA lub RNA, a enzym tnący (CAS) łamie łańcuch w określonym miejscu, zapobiegając jego funkcjonowaniu. W wyniku tego możliwe jest zmodyfikowanie, usunięcie lub wstawienie nowej sekwencji w to miejsce, w którym zostało usunięte DNA lub RNA.
Obecnie mamy przynajmniej 4 programy w planie rozwoju badań dla zespołu Angelmana, spośród których 2 są fundowane przez FAST.
– Sztuczne Czynniki Transkrypcyjny/Palce Cynkowe (ATF): czwarte podejście, ATF/ZF, obejmuje próbę wiązania UBE3A-ATS w określonym regionie promotorowym, w rezultacie czego zatrzymywane jest wyciszenie ojcowskiej kopii genu UBE3A, podobnie jak w przypadku ASO czy CRISPR. Może to być osiągnięte różnymi sposobami, jednym z nich jest wykorzystanie transportu za pomocą AAV.
> FAST wspiera to badanie na uniwersytecie UC Davis.
– shRNA/miRNA (short-hairpin RNA/mikro-RNA): piąte podejście w którym cząsteczki RNA dostarczane są do neuronów, niesione często przez wektor wirusowy AAV, wiążą się z UBE3A-ATS i aktywują wyciszoną ojcowską kopię genu UBE3A w neuronach.
Filar 3: Poczynić postęp w leczeniu objawów
Filar 3 obejmuje programy terapeutyczne skupiające się na postępie w leczeniu objawów („downstream targets”) poprzez prace nad różnymi szlakami molekularnymi i białkami efektorowymi, na które wpływa brak białka UBE3A. Leki te mają na celu głównie poprawę komunikacji między neuronami w obrębie synaps. Obecnie istnieją cztery strategie wykorzystywane w zakresie tego filaru, choć różne programy prowadzą je w różny sposób. Należą do nich:
– Suplementacja ketonów egzogennych: użycie ketonów egzogennych ma na celu wywołanie ketozy jako sposób na kontrolowanie napadów padaczkowych i poprawę funkcjonowania poznawczego.
– Pozytywny modulator allosteryczny GABAaɑ5 (Alogabat): wykorzystywany w celu uzupełnienia niedostatecznego przekaźnictwa GABA-ergicznego jako potencjalny sposób na poprawę w zakresie napadów padaczkowych i/lub zdolności poznawczych. Program ten obecnie jest badany i znajduje się w fazie badań klinicznych.
– Ligandy IGF-1 i 2 (NNZ-2591): pozwala na regulację dostępności IGF-1 i IGF-2 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2) w celu poprawy w zakresie synaptopatii obserwowanej u osób z ZA, pozwalając na poprawę komunikacji neuronalnej. Program ten obecnie jest badany i znajduje się w fazie badań klinicznych.
– BDNF: wypełnianie celów w zakresie „downstream targets” poprzez działanie w obrębie synaps w zakresie regulacji procesów uczenia się i deficytów pamięci.
W planie rozwoju badań znajduje się obecnie przynajmniej 5 różnych kandydatów na leki, spośród których 4 są finansowane przez FAST.
Teraz, spójrzmy na plan rozwoju badań jeszcze raz.
FAST dąży do tego, by strzałek (programów terapeutycznych) na tej grafice było jak najwięcej. Jednak w przestrzeni chorób rzadkich, już obecny wykres przedstawia bardzo obiecującą rzeczywistość.
Teraz, gdy omówiliśmy już Filary 1-3, pozostał niezwykle ważny Filar 4.
Filar 4: Przyspieszyć prace i przygotować przestrzeń do badań klinicznych
Może się on wydawać najmniej ważną częścią Strategii Wyleczenia – Roadmap to a Cure 2.0, lecz nic bardziej mylnego – dotyczy on całości prac, które muszą być wykonane w kontekście rozwoju leków, na każdym jego etapie, oraz zagwarantować, że dzieje się to szybko i bezpiecznie. Ten Filar obejmuje szeroki zakres prac, w tym:
– Tworzenie modeli zwierzęcych i linii komórkowych dla każdego genotypu. Nie istnieją potencjalne terapie, które można by zastosować u ludzi, bez tego elementu!
– Konsorcjum A-BOM (Angelman Syndrome Biomarker and Outcome Measure) – konsorcjum to łączy ze sobą setki osób, które w ten czy inny sposób mają swój wkład w obszar zespołu Angelmana, włączając firmy farmaceutyczne, klinicystów, zespoły badaczy, ekspertów zajmujących się regulacjami czy grupy pacjentów działających wspólnie w celu ustalenia odpowiednich punktów końcowych i biomarkerów niezbędnych do precyzyjnego mierzenia efektu stosowanych w trakcie badań klinicznych leków na pacjentów. O A-BOM dowiesz się więcej tutaj.
– Globalny Rejestr Zespołu Angelmana . O GASR dowiesz się więcej tutaj.
– Badania Historii Naturalnej
– Screening noworodków: prowadzenie screeningu u każdego noworodka w populacji pozwoli zbadać rzeczywistą częstość występowania ZA. Wskaźnik ten jest pomocny dla firm farmaceutycznych w celu oszacowania, jak wiele osób mogłoby potencjalnie odnieść korzyść z terapii, nad którymi pracują. Dodatkowo, w przyszłości, dzieci poddawane screeningowi w kierunku ZA po urodzeniu mogłyby otrzymywać zatwierdzone już wówczas terapie natychmiast, potencjalnie jeszcze przed wystąpieniem objawów, co mogłoby mieć wpływ na ich życie.
I na koniec wszystkich informacji dotyczących Filaru 4: Centrum Badań Rush Pediatric Neuroscience F.A.S.T. Center for Translational Research: globalna siedziba, w której możliwe jest kształcenie lekarzy w prowadzeniu badań klinicznych w chorobach neurogenetycznych w dostarczaniu pacjentom innowacyjnych terapii. Więcej o Centrum znajdziesz tutaj.